Історія будівництва собору почалась тоді, коли правитель Янош Х Другет запросив до Ужгорода у 1640 р. чернечий орден єзуїтів. Спочатку колегіальна церква Воздвиження Чесного Хреста була невеликою. У 1732-1740 рр. її перебудували у стилі бароко. У 1773 р., після едикту папи Климента XIV про ліквідацію чернечого ордену єзуїтів, монахи залишили Ужгород. Після недовгого поневіряння приміщення храму передали у власність греко-католицької єпархії. Архітектор Ф. Гілебранд до 1779 р. закінчив його перебудову як кафедрального собору. Саме тоді в інтер’єрі з’явився теперішній вівтар (майстер Франциск Тек, 1799 р.) та инші предмети декору. Над додатковим оздобленням храму почергово працювали єпископ Василь Попович (1846 р.), художник Фердинанд Видра. Найбільші зміни було впроваджено з ініціативи єпископа Івана Пастелія. У 1812 р. велика гроза пошкодила одну з дзвіниць. Попри те, до 1877 р. роботи під керівництвом архітектора Ласло Фабрі були завершені. Після ліквідації Греко-Католицької Церкви храм було передано Православній Церкві. За часів радянської влади багато пам’ятних таблиць зруйнували, поховання пограбували. Лише 7 січня 1991 р. після кількарічної боротьби храм повернувся до давніх господарів.